A Representação da UNESCO no Brasil foi estabelecida em 19 de junho de 1964 e se tornou Escritório Nacional no âmbito do Cluster Mercosul + Chile desde a nova estratégia de descentralização implementada pela sede da UNESCO. Em Brasília, o escritório da UNESCO iniciou suas atividades em 1972.

Por muitas décadas, a colaboração foi estreita e produtiva, mas somente em 1992, sob a égide da Declaração Mundial sobre Educação para Todos, elaborada e aprovada por ocasião da Conferência Mundial de Educação para Todos (Jomtien, Tailândia, 1990), a UNESCO assinou um acordo de cooperação amplo com o Ministério da Educação do Brasil.

Em 1993, com base no Acordo Geral de 1981 (Acordo de Cooperação Técnica em Matéria Educacional Científica Cultural entre o Governo da República Federativa do Brasil e a UNESCO), foi assinado o primeiro plano de trabalho com o MEC, como mecanismo auxiliar à decisão do Governo de elaborar o Plano Decenal de Educação para Todos.

A partir de meados da década de 90, o escritório brasileiro fortaleceu sua ação por todo o país, colocando sua competência técnica a serviço de inúmeros projetos e iniciativas no âmbito das cinco áreas temáticas da Organização, a saber: educação, ciências naturais, ciências sociais, cultura, comunicação e informação.

Aos poucos, as atividades da Representação foram se ampliando, multiplicando-se as articulações e convênios de cooperação técnica, tanto com o governo como com a sociedade civil.