Uruguay ingresó en la UNESCO en noviembre de 1947.
El país es la sede de la Oficina de la UNESCO de Montevideo, una oficina multipaís que representa a Argentina, Brasil, Chile y Paraguay; y, a la vez, es la Oficina Regional de Ciencias para América Latina y el Caribe. Inaugurada en 1949, fue una de las primeras oficinas de la UNESCO establecidas fuera de la sede parisina. Además de ser responsable de un buen número de actividades, constituye la representante oficial de la UNESCO ante el MERCOSUR.
En 1995, la Organización declaró Patrimonio de la Humanidad el barrio histórico de la Ciudad de Colonia del Sacramento. Esta ciudad, fundada por los portugueses en 1680, tuvo una importancia estratégica en la resistencia a los colonizadores españoles. Su paisaje urbano, muy bien preservado, ilustra la fusión de los estilos arquitectónicos portugués, español y post-colonial.
El Director General de la UNESCO, Koichiro Matsuura, visitó Uruguay en marzo de 2005.