L’Uruguay a adhéré à l’UNESCO en novembre 1947.
Le pays accueille le bureau de l’UNESCO à Montevideo, un bureau multipays qui couvre l’Argentine, le Brésil, le Chili et le Paraguay. C’est aussi le Bureau régional de l’UNESCO pour la science en Amérique Latine et les Caraïbes. Inauguré en 1949, il a été l’un des premiers bureaux hors siège de Paris. Responsable d’un grand nombre d’activités, il est aussi le représentant officiel de l’UNESCO auprès du Mercosur.
En 1995, l’UNESCO a inscrit le quartier historique de la ville de Colonia del Sacramento, sur la Liste du patrimoine mondial. Cette ville, fondée par les Portugais en 1680, a joué un rôle stratégique dans la lutte contre les conquistadors espagnols. Son architecture bien préservée illustre parfaitement la fusion entre les styles portugais, espagnol et post-colonial.
Le Directeur général de l’UNESCO, Koïtchiro Matsuura, a effectué une visite en Uruguay en mars 2005.